新陳代謝錯誤可能是衰老和疾病背后的隱藏罪魁禍首

衰老是一種生物過程沒有人可以避免。理想情況下，變老應該是放松和享受勞動成果的時候。然而，衰老也有陰暗面，通常與疾病有關。

每一秒，您的細胞都在進行數十億次生化反應，這些反應為生命的基本功能提供動力，形成一個高度互連的代謝網絡.該網絡使細胞能夠生長、增殖和自我修復，及其顛覆可以驅動老化過程.

但是衰老會導致新陳代謝下降，還是新陳代謝紊亂會加速衰老？還是兩者兼而有之？

要解決這個先有雞還是先有蛋的問題，您首先需要了解代謝過程在衰老和疾病過程中是如何分解的。

我是科學家和研究人員和我的實驗室專注于探索新陳代謝、壓力和衰老之間的復雜關系。最終，我們希望這項工作將提供促進更健康老齡化和更充滿活力的生活的策略。

新陳代謝與衰老之間的聯系

老齡化是許多社會最重要的風險因素最常見的疾病包括糖尿病,癌癥、心血管疾病和神經退行性疾病。

這些健康問題發作背后的一個關鍵因素是細胞和代謝的破壞體內平衡或平衡.

破壞體內平衡會破壞身體的內部環境，導致失衡，從而引發一系列健康問題，包括代謝紊亂、慢性疾病和細胞功能受損，從而導致衰老和其他嚴重疾病。

新陳代謝紊亂與衰老細胞的許多標志有關，例如端粒縮短，這是對染色體保護端的損傷，以及基因組不穩定性，形成基因突變的趨勢。

功能失調的新陳代謝也與功能不佳有關線粒體;細胞衰老，或當細胞停止分裂時;腸道微生物失衡;以及細胞檢測并響應不同的營養物質.

神經系統疾病，例如阿爾茨海默病疾病是與年齡相關的疾病的主要例子，新陳代謝失調和功能下降之間存在密切聯系。

例如，我的研究團隊之前發現，在衰老小鼠中，骨髓細胞生產、儲存和使用能源受到抑制由于調節炎癥的蛋白質的活性增加。

這種能量不足的狀態會導致炎癥增加，而這些衰老細胞對葡萄糖作為主要燃料來源的依賴會加劇這種炎癥。

然而，在衰老小鼠的骨髓細胞中通過實驗抑制這種蛋白質，可以恢復細胞產生能量的能力，減少炎癥并改善大腦中涉及記憶的區域的可塑性。

這一發現表明，可以通過重新編程骨髓細胞的葡萄糖代謝來恢復免疫功能來逆轉一些認知衰老。

重新利用治療阿爾茨海默病的藥物

在我們新發表的研究中，我和我的團隊發現新連接在葡萄糖代謝中斷和神經退行性疾病之間。這促使我們確定了一種最初為癌癥設計的藥物，該藥物可能用于治療阿爾茨海默病。

我們專注于稱為 IDO1 的酶這在分解氨基酸色氨酸的第一步中起著關鍵作用。

該途徑產生一種稱為犬尿氨酸的關鍵化合物，它為額外的能量途徑和炎性反應提供燃料。然而過量的犬尿氨酸可以有有害影響，包括增加患阿爾茨海默病的風險。

我們發現抑制 IDO1 可以恢復記憶和大腦功能在一系列臨床前模型中，包括在細胞培養物和小鼠中。為了了解原因，我們研究了腦細胞的新陳代謝。

大腦是其中之一大多數葡萄糖依賴性組織在體內。無法正確使用葡萄糖為關鍵的大腦過程提供燃料會導致新陳代謝和認知能力下降。

高水平的 IDO1 通過產生過量的犬尿氨酸來降低葡萄糖代謝。因此，IDO1 抑制劑——最初旨在治療黑色素瘤、白血病和乳腺癌等癌癥——可以重新用于減少犬尿氨酸并改善大腦功能。

使用一系列實驗室模型，包括來自阿爾茨海默病患者的小鼠和細胞，我們還發現 IDO1 抑制劑可以恢復腦細胞中的葡萄糖代謝.

此外，我們能夠通過阻斷 IDO1 來恢復淀粉樣蛋白和 tau 蛋白積累（參與許多神經退行性疾病的異常蛋白質）小鼠的葡萄糖代謝。我們相信重新利用這些抑制劑可能對各種神經退行性疾病有益。

促進更健康的認知老齡化

神經系統疾病和代謝下降的影響重量重對個人、家庭和經濟的影響。

雖然許多科學家專注于針對這些疾病的下游影響，例如控制癥狀和減緩進展，但及早治療這些疾病可以改善對衰老的認知。

我們的研究結果表明，靶向代謝不僅有可能減緩神經功能衰退，而且有可能逆轉神經退行性疾病的進展，例如阿爾茨海默氏癥、帕金森氏癥和癡呆。

在壓力、新陳代謝和衰老的交叉點上發現新的見解，可以為更健康的老齡化鋪平道路。更多的研究可以提高我們對新陳代謝如何影響整個生命中的壓力反應和細胞平衡的理解。

梅蘭妮·麥克雷諾茲， 生物化學助理教授，賓夕法尼亞州立大學

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