這種新藥模擬了生活在高海拔地區的健康影響

科學家們正在設計一種新型藥物，可以模擬在稀薄的“山間空氣”中呼吸的生理益處。

每日服藥提供的持續低氧可以挽救重度代謝性疾病，就像 Leigh 綜合征一樣。

來自格拉德斯通研究所、加州大學舊金山分校和制藥公司 Maze Therapeutics 的美國團隊報告說，這種名為 HypoxyStat 的新藥將大腦中氧氣過多的小鼠的壽命延長了 4 倍。

在他們的概念驗證實驗中，這種藥物即使在給神經退行性變晚期的小鼠服用時也有效，因為腦損傷很廣泛，一些動物處于死亡邊緣。晚期損傷被逆轉，運動、肌肉無力和協調性喪失得到改善。

Leigh 綜合征是一種罕見的進行性疾病，線粒體不能足夠快地利用身體的氧氣。組織中的氧氣積聚會導致損傷并最終導致細胞死亡。患有 Leigh 綜合征的兒童經常死亡在生命的最初幾年內.只有大約 20% 的人能活到 20 歲。

通常除 2% 外吸入的氧氣最終進入人體的線粒體——著名的細胞“發電廠”，因為它能夠利用氧氣產生能量。但在高海拔地區，身體會發生變化，因此氧氣不容易交付從血液到組織。

開創性的 2016 年實驗，研究人員發現，對于 Leigh 綜合征的小鼠模型，生活在低氧環境中不僅可以防止腦損傷;它也將其反轉。對小鼠的進一步研究2017和2019證實了那些顯著的成果。

目前尚不清楚患有 Leigh 綜合征的人是否對低氧環境有相同的反應。但加州大學舊金山分校 （UCSF） 的生物化學家 Isha Jain 和她的同事已經在探索一種在藥物上模擬這些效果的方法。

與一些運動員在高海拔賽事訓練時睡在低壓艙中不同，一種可以欺騙身體像在高山上一樣運作的藥物幾乎可以一整天都在起作用，讓一個人可以自由地進行他們平常的事情，無論是在室內還是室外。

“讓每個患有這種疾病的患者都搬到山上是不現實的，”說Jain 是所有三篇論文以及當前研究的作者。

“但這種藥物可能是一種受控且安全的方式，可以為患者帶來相同的益處。”

Jain 之前是 Maze Therapeutics 的顧問，該公司贊助了這項 HypoxyStat 研究，她擁有與缺氧療法相關的專利。

她和她的同事們假設，通過使紅細胞在血液中攜帶更多的氧氣，就像他們在高海拔環境中所做的那樣，卸載到身體組織中的氧氣量將減少。

2017 年，研究人員發現一種稱為 GBT-440 或 Voxelotor 的藥物，可增加紅細胞蛋白血紅蛋白與氧結合的親和力。

當 Jain 和她的團隊在生物化學家 Skyler Blume 領導下，將人類紅細胞與 GBT-440 一起孵育時，他們注意到這些細胞對血紅蛋白的親和力增加了 75%。

受到結果的鼓舞，研究人員發現了另一種類似 GBT-440 的化合物，并將其命名為 HypoxyStat。

接受 HypoxyStat 治療的 Leigh 綜合征小鼠顯示腦損傷顯著減少，如下圖所示病變的綠色標志物。

即使在疾病的后期，每天服用這種藥物也大大延長了小鼠的壽命并逆轉了大腦中的廣泛損傷。

該研究的作者說：“這種逆轉晚期病理學的能力使 HypoxyStat 和相關化合物成為線粒體疾病的有前途的治療候選藥物，而線粒體疾病的早期診斷和干預通常具有挑戰性結束.

研究團隊現在正在探索第二代版本的 HypoxyStat，它可以更好地轉化為靈長類動物模型或人類臨床試驗.

“基于氣體的疾病療法確實是獨一無二的，能夠將它們裝瓶成藥物是一個新的、不尋常的概念，”說耆那教的。“我們很高興看到這一有前途的戰略將我們帶向何方。”

該研究發表在細胞.

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